Neurorradiologia · substância branca

Leucodistrofias do Adulto

Fonte: Resende et al, RadioGraphics 2019;39(1):153–168. doi:10.1148/rg.2019180081

Um algoritmo, não uma lista

Leucodistrofias são distúrbios geneticamente determinados que afetam primariamente a substância branca do sistema nervoso central, e a definição atual não depende do componente estrutural acometido, do processo molecular, da faixa etária nem do curso da doença. Costumam aparecer na infância, mas nas últimas décadas acumularam-se casos de início adulto, e nesses a clínica é inespecífica: distúrbio do movimento, alteração visual ou auditiva, desequilíbrio, perda de memória, mudança de comportamento, déficit de atenção.

É por isso que a RM pesa tanto aqui: às vezes ela é a chave, mesmo em pré-sintomáticos e portadores. O artigo não oferece uma lista de doenças para decorar: oferece um algoritmo em três passos, adaptado do modelo de Schiffmann e van der Knaap para doenças da substância branca em geral.

os três passos 1. Reconhecer acometimento simétrico da substância branca.
2. Encaixar esse acometimento em um dos seis padrões.
3. Procurar cinco achados distintivos que estreitam o diferencial e apontam o teste confirmatório.

O objetivo declarado não é fechar diagnóstico por imagem: é reduzir a lista e direcionar o teste específico. O teste genético é de importância capital.

o que este algoritmo não é Os próprios autores dizem que a abordagem deve ser usada principalmente como arcabouço, e que caracterizar todos os tipos possíveis de leucodistrofia e as apresentações atípicas está fora do escopo da revisão.

Ou seja: um caso que não encaixa em nenhum dos seis padrões não está fora do algoritmo; está fora da revisão.

Passo 1: a simetria

O algoritmo inteiro. Cada passo estreita o campo, e o terceiro é o que desempata quando os padrões se sobrepõem.

Acometimento simétrico da substância branca à RM é achado típico das leucodistrofias, e é o que faz pensar em doença herdada. T2 e FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery: T2 com o sinal do líquor suprimido) são as melhores sequências para determiná-lo. As lesões aparecem hiperintensas em T2 e FLAIR e hipo ou isointensas em T1: a intensidade varia com a causa e com o estágio, e por isso familiaridade com as manifestações típicas importa.

a exceção é justamente a que mais se vê As vasculopatias geneticamente definidas escapam da regra. Na CADASIL (arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia), as alterações de sinal podem ser multifocais e assimétricas em vez de simétricas, sobretudo nas fases iniciais.

Assimetria, portanto, não exclui leucodistrofia. O que salva é que essas doenças costumam trazer outros achados distintivos, e é o passo 3 que os captura. A leucoencefalopatia com calcificações e cistos é outra em que a assimetria pode ser característica, pelo mesmo motivo: também é uma microangiopatia.

Simétrico × assimétrico

LBSL (leucoencefalopatia com acometimento do tronco e da medula e lactato elevado), mulher de 23 anos. T2 axial: acometimento simétrico da substância branca.

CADASIL, mulher de 46 anos. FLAIR axial: padrão assimétrico.

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 1. Ver artigo

Passo 2: os seis padrões

Os seis padrões e o diferencial de cada um. Repare que as mesmas doenças reaparecem em caixas diferentes: é essa sobreposição que obriga o passo 3.

a regra que explica a sobreposição Às vezes o mesmo paciente se apresenta com mais de um padrão ao longo do curso da doença. E uma mesma leucodistrofia pode se manifestar com mais de um desses padrões.

Quando isso acontece, procurar os achados distintivos do passo 3 é o que restringe as condições a considerar e direciona os testes confirmatórios específicos.

o padrão periventricular é o menos útil dos seis É provavelmente o mais prevalente de todos, e uma infinidade de doenças distintas (inclusive doenças que não são leucodistrofias) pode se manifestar assim.

Traduzindo para a prática: padrão periventricular isolado praticamente não estreita o diferencial. Ele obriga a ir ao passo 3.

os padrões que dizem alguma coisa sozinhos Subcortical: na revisão, tem uma única doença, a acidúria L-2-hidroxiglutárica. E o detalhe que confirma é o negativo: a substância branca periventricular é poupada.

Parieto-occipital: só duas, X-ALD (adrenoleucodistrofia ligada ao X) e Krabbe. As duas compartilham o acometimento do esplênio do corpo caloso e dos tratos corticoespinhais, o que faz delas um par difícil: a clínica e o laboratório é que separam.

Passo 3: os cinco achados distintivos

Os cinco achados e as doenças de cada um. Só a LCC (leucoencefalopatia com calcificações e cistos) aparece em três caixas (sinal de LCR (líquido cefalorraquidiano), susceptibilidade e realce); ALSP (leucoencefalopatia com esferoides axonais e glia pigmentada), CADASIL, Alexander e LBSL aparecem em duas.

a consequência prática mais importante do passo 3 Micro-hemorragia é bom marcador de vasculopatia. Por isso a revisão é categórica: uma sequência T2* ou de susceptibilidade deve ser realizada em todo paciente que se apresenta com leucodistrofia.

E para separar calcificação de hemorragia nessa sequência, use a TC ou as imagens de fase processadas da susceptibilidade.

Achado	O que procurar	Onde aparece
Sinal de LCR	Lesão com sinal igual ao do liquor em todas as sequências. Pode ser cisto, cavitação ou lacuna: o FLAIR é fundamental para identificá-las	VWM (vanishing white matter) · CADASIL · ALSP (leucoencefalopatia com esferoides axonais e glia pigmentada) · LCC
Susceptibilidade	Hipointensidade em T2* ou susceptibilidade: calcificação ou hemorragia	ALSP · LCC · CADASIL · Nasu-Hakola
Realce	Realce pelo gadolínio, achado de poucas leucodistrofias do adulto	X-ALD · Alexander · LCC
Espectroscopia	Picos anormais. São relativamente inespecíficos na maior parte das vezes, mas podem ser achado ancilar relevante	Sjögren-Larsson · CTX (xantomatose cerebrotendínea) · LBSL (leucoencefalopatia com acometimento do tronco e da medula e lactato elevado)
Medula	Acometimento medular associado ao encefálico	ADLD (leucodistrofia autossômica dominante do adulto) · Alexander · LBSL

Parieto-occipital e frontal

Estes dois padrões concentram três leucodistrofias clássicas, e as três se distinguem menos pela topografia do que pelo que existe fora do encéfalo.

X-ALD: o gene, a bioquímica e as três formas do adulto Mutação em ABCD1, que codifica um transportador da membrana peroxissomal. A marca bioquímica é a elevação sérica de ácidos graxos de cadeia muito longa, que se acumulam também no tecido neural e na suprarrenal. Confirmação molecular por sequenciamento do ABCD1.

Adrenomieloneuropatia “pura”: a forma mais comum no adulto. Paraparesia espástica lentamente progressiva, distúrbio sensitivo e disfunção vesical. Atrofia medular, principalmente do segmento torácico, com o encéfalo normal.

Forma cerebral: menos frequente no adulto. Quadro psiquiátrico seguido de demência, ataxia, crises e até morte. RM do encéfalo semelhante à da criança com ALD, e a medula sem alterações.

Formas intermediárias: acometem medula e encéfalo.

X-ALD	O que a imagem mostra
Onde	Cerca de 80% dos homens com a forma cerebral têm hipersinal em T2/FLAIR na substância branca parieto-occipital, no esplênio do corpo caloso, nas vias visual e auditiva e ocasionalmente no trato corticoespinhal, e esses achados podem não coexistir num mesmo paciente
Formas lentas	Acometimento isolado do trato corticoespinhal ou da substância branca cerebelar aparece num pequeno número de pacientes e representa doença mais lentamente progressiva
O realce	Realce em T1 nas bordas da substância branca acometida é preditivo de atividade clínica e de progressão.
Padrão frontal	A substância branca frontal é acometida em cerca de 15% das crianças com X-ALD e também pode ocorrer no adulto. Quando há acometimento parieto-occipital e frontal ao mesmo tempo, a doença costuma ser rapidamente progressiva

X-ALD em três pacientes

Homem de 36 anos. T2 axial: hipersinal simétrico na substância branca parieto-occipital.

Mesmo paciente. T1 axial pós-contraste: foco de realce na substância branca (seta).

Mesmo paciente. T2 axial: acometimento dos tratos corticoespinhais (setas).

Homem de 30 anos. FLAIR sagital: acometimento do corpo caloso (setas).

Adrenomieloneuropatia, homem de 29 anos. T2 sagital: só atrofia da medula torácica; a RM do encéfalo era normal.

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 3. Ver artigo

X-ALD com padrão frontal, homem de 54 anos

T2 coronal: acometimento predominante da substância branca frontal.

T1 axial pós-contraste: realce periférico (seta).

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 5. Ver artigo

Krabbe: leucodistrofia de células globoides Autossômica recessiva, lisossomal, por deficiência de β-galactocerebrosidase, que leva a apoptose de oligodendrócitos e gliose. Pode se manifestar tão tarde quanto a 5ª década.

Clínica das formas tardias: acometimento piramidal com paraparesia ou tetraparesia espástica. Polineuropatia desmielinizante periférica em até 60%, que pode ser assimétrica e envolver a musculatura bulbar. Declínio cognitivo progressivo, crises e cegueira cortical. A progressão é lenta.

Imagem: pode mostrar acometimento bilateral ou ser normal mesmo com sintomas neurológicos. Predominam as alterações parieto-occipitais e do esplênio. Hipersinal T2 ao longo dos tratos corticoespinhais, do braço posterior da cápsula interna e das pirâmides no tronco. Menos comumente, padrão periventricular difuso.

Krabbe, homem de 48 anos

FLAIR axial: acometimento bilateral da substância branca parieto-occipital, estendendo-se ao esplênio do corpo caloso.

T2 coronal: o mesmo padrão posterior, estendendo-se aos tratos corticoespinhais dos dois lados (setas).

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 4. Ver artigo

Metacromática: a que tem colecistite Autossômica recessiva, lisossomal, por mutação em ARSA → deficiência de arilsulfatase A → acúmulo de sulfatídeo em oligodendrócitos, células de Schwann e alguns neurônios.

Adultos são cerca de 20% dos casos. Os sintomas iniciais são comportamentais e psiquiátricos, seguidos de declínio lento de memória e das habilidades intelectuais; depois vêm os motores: paraparesia espástica, ataxia cerebelar e neuropatia periférica.

A complicação não neurológica que vale ponto: colecistite, por acúmulo de sulfatídeo na parede da vesícula.

Imagem: hipersinal T2 confluente e simétrico, frontal ou periventricular, com poupança das fibras U subcorticais e predomínio frontal frequente no início adulto. Perda de volume e atrofia nas fases tardias.

Leucodistrofia metacromática, homem de 51 anos

T2 axial: predomínio frontal do acometimento da substância branca.

FLAIR coronal: acometimento frontal com atrofia.

FLAIR coronal: lesões periventriculares posteriores bilaterais.

Reformatação sagital de T1 3D pós-contraste: atrofia encefálica, sobretudo frontal, e acometimento do corpo caloso (seta), sem realce.

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 6. Ver artigo

três armadilhas deste par de padrões 1. RM normal não exclui Krabbe em paciente sintomático.
2. O padrão parieto-occipital com esplênio acometido é compartilhado por X-ALD e Krabbe: não escolha entre as duas pela topografia.
3. Na X-ALD, ver só atrofia medular torácica com encéfalo normal não é exame pobre: é a adrenomieloneuropatia, a forma mais comum no adulto.

Periventricular e subcortical

O padrão periventricular é o mais prevalente e o menos específico: quatro doenças da revisão passam por ele. O subcortical é o oposto: tem uma doença, e um achado negativo que a confirma.

Doença	Como chega ao padrão periventricular
Metacromática	Pode se apresentar como padrão periventricular sem predomínio lobar
Krabbe	Menos comumente, como acometimento periventricular difuso
LBSL	Pode se manifestar com acometimento periventricular, mas o que a identifica está no tronco e na medula
Sjögren-Larsson	Hipersinal difuso em T2/FLAIR, principalmente na substância branca periventricular dos lobos frontais, no centro semioval e no corpo caloso

Sjögren-Larsson: a leucodistrofia que se diagnostica na pele Autossômica recessiva, por mutações inativadoras em ALDH3A2, que codifica a aldeído desidrogenase graxa (FALDH), com metabolismo anormal de aldeídos e álcoois alifáticos de cadeia longa.

O quadro clínico: diplegia ou tetraplegia espástica, demência, distúrbio de fala, e ictiose congênita.

Espectroscopia: picos de lipídio na substância branca, especialmente um pico a 1,3 ppm. O NAA (N-acetilaspartato) fica relativamente preservado, e há elevação de creatina, colina e mio-inositol.

Sjögren-Larsson em fase tardia, homem de 27 anos

Espectroscopia de prótons da substância branca frontal, TE (tempo de eco) curto: pico anormal a 1,3 ppm (seta), de depósito de lipídio. Cho = colina, Cr = creatina, mI = mio-inositol, NAA = N-acetilaspartato.

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 7. Ver artigo

Acidúria L-2-hidroxiglutárica: o padrão subcortical inteiro Autossômica recessiva, rara, por mutação em L2HGDH (gene da L-2-hidroxiglutarato desidrogenase). O paciente pode começar assintomático ou com encefalopatia estática; os sintomas neurológicos são progressivos e incluem ataxia cerebelar e declínio intelectual. A perda auditiva é outro sintoma possível. Em certos pacientes tudo isso só aparece na vida adulta.

O laboratório fecha: ácido L-2-hidroxiglutárico aumentado na urina é diagnóstico.

Imagem: substância branca subcortical predominante, inicialmente focal e evoluindo para confluente. A substância branca periventricular é poupada: é o negativo que confirma. Hipersinal T2/FLAIR no globo pálido e, com menos importância, no caudado e no putame, com distribuição simétrica. As mesmas alterações podem aparecer no núcleo denteado.

Acidúria L-2-hidroxiglutárica, mulher de 29 anos

T2 coronal: o mesmo padrão e hipersinal bilateral nos núcleos denteados (seta), achado comum na doença.

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 8. Ver artigo

o pico anormal não é o diagnóstico A revisão é explícita: picos anormais à espectroscopia são relativamente inespecíficos na maior parte das vezes. Eles valem como achado ancilar dentro de um cenário clínico: o lipídio a 1,3 ppm num paciente com ictiose é forte; o mesmo pico isolado não é.

Tronco e cerebelo

A leitura invertida do algoritmo: em vez de partir da doença, parte-se da estrutura acometida. Na prática do plantão é assim que a suspeita nasce.

Alexander: bulbo atrófico e mioclonia palatal Mutação autossômica dominante no gene da GFAP (proteína glial fibrilar ácida). Costuma ser de novo, mas pode ser hereditária nos casos de início adulto. Patologicamente, acúmulo difuso de fibras de Rosenthal no citoplasma dos astrócitos. O teste molecular é diagnóstico e a biópsia cerebral não é mais necessária.

Clínica: disfunção bulbar lentamente progressiva (disfagia, disartria, disfonia), sinais piramidais e ataxia, com função cognitiva e intelectual normais. Mioclonia palatal, quando presente, é sugestiva do diagnóstico.

Imagem no adulto: difere substancialmente da forma de início precoce. A marca registrada é alteração de sinal e atrofia, leve a grave, do bulbo, estendendo-se caudalmente à medula cervical alta. Alterações do pedúnculo cerebelar médio também ocorrem, e pode haver realce em placas nas regiões afetadas.

Alexander em dois pacientes

Mulher de 36 anos. T2 axial: atrofia do bulbo com algumas áreas de hipersinal.

Mesma paciente. T1 sagital pós-contraste: atrofia da junção bulbomedular (seta), achado comum na doença.

Homem de 20 anos. Reformatação axial de T2 3D: acometimento dos pedúnculos cerebelares médios (setas).

Mesmo paciente. T1 axial pós-contraste: focos de realce na mesma região (setas).

Mesmo paciente. FLAIR axial: lesões com hipersinal no mesencéfalo (setas).

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 9. Ver artigo

LBSL: o trato mesencefálico do trigêmeo Leucoencefalopatia com envolvimento do tronco e da medula: autossômica recessiva, relacionada a mutações em DARS2, que codifica uma aminoacil-tRNA sintetase mitocondrial. Doença monogênica, com critérios diagnósticos já desenvolvidos.

Clínica no adulto: disfunção piramidal, de cordão posterior e cerebelar, progressivas, com deterioração motora, ataxia espástica progressiva, declínio cognitivo e neuropatia sensitiva.

Imagem: no tronco, hipersinal T2/FLAIR do trato mesencefálico do trigêmeo, lesões do lemnisco medial e do trato piramidal. Pedúnculos cerebelares inferior e superior e substância branca cerebelar profunda são frequentemente acometidos. Há acometimento seletivo de toda a extensão dos tratos piramidais, incluindo a medula. A espectroscopia ocasionalmente mostra pico de lactato.

LBSL, mulher de 19 anos

FLAIR axial: acometimento simétrico da substância branca.

T2 axial: hipersinal seletivo no tronco (pontas de seta) e no cerebelo (setas curvas), incluindo os tratos intraparenquimatosos dos nervos trigêmeos dos dois lados (setas retas).

T2 sagital da coluna cervical: acometimento da medula cervical, com áreas de hipersinal.

Espectroscopia de prótons, TE curto: pico de lactato aumentado (Lac).

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 10. Ver artigo

Doença	Gene	Clínica que aponta	Imagem que aponta
CTX	CYP27A1 (gene da esterol 27-hidroxilase)	Xantoma tendíneo, catarata precoce, diarreia. Sem tratamento, demência progressiva e sintomas psiquiátricos. É tratável	Substância branca cerebelar: o achado mais precoce e relevante. Hipersinal na periventricular profunda; núcleo denteado com sinal baixo ou alto em T2; áreas hipointensas em T2 provavelmente de hemossiderina
FXTAS (síndrome de tremor e ataxia associada ao X frágil)	FMR1 (gene do X frágil; pré-mutação)	Ataxia cerebelar, tremor e neuropatia periférica	Hipersinal T2 simétrico e difuso dos pedúnculos cerebelares médios é a marca radiológica, mas nem sempre está presente. Também lesões da substância branca cerebelar profunda e atrofia cerebelar leve a moderada
ADLD	LMNB1 (gene da lamina B1; duplicação)	Disfunção autonômica, sinais piramidais e ataxia cerebelar na 4ª ou 5ª década	Alterações mais proeminentes na substância branca frontoparietal, nos pedúnculos cerebelares, nos tratos corticoespinhais e no corpo caloso. Atrofia do tronco e da medula

CTX, homem de 46 anos

T2 axial: hipersinal cerebelar profundo.

Espectroscopia de prótons do hemisfério cerebelar, TE curto: picos de lactato (Lac) e lipídio (Lip) aumentados e pico de NAA reduzido.

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 11. Ver artigo

FXTAS, homem de 70 anos

FLAIR axial: hipersinal simétrico nos pedúnculos cerebelares médios (setas).

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 12. Ver artigo

o achado mais precoce da ADLD é pré-sintomático As alterações nos tratos corticoespinhais mais superiores, subjacentes ao córtex motor, podem representar a manifestação de imagem mais precoce da doença, e podem ser vistas em familiares assintomáticos.

O padrão de lesões, somado à clínica típica e ao modo de herança, é bastante sugestivo do diagnóstico.

ADLD, homem de 59 anos

FLAIR axial: lesões simétricas na substância branca cerebral.

FLAIR axial: acometimento seletivo do tronco e dos pedúnculos cerebelares médios.

T2 sagital da coluna cervical: atrofia medular.

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 19. Ver artigo

espectroscopia como biomarcador de tratamento Na CTX, a espectroscopia mostra lactato e lipídio aumentados e NAA diminuído, principalmente no cerebelo. Os picos de lipídio fazem sentido porque a CTX é uma doença de depósito lipídico.

E como a doença é tratável, a revisão levanta a hipótese de a espectroscopia servir de biomarcador não invasivo de resposta ao tratamento: o único uso desse tipo mencionado no artigo.

Cistos, calcificação e micro-hemorragia

Este grupo é o que o passo 3 mais recompensa. São doenças que se reconhecem por um achado que as outras não têm, e duas delas (CADASIL e LCC) são, no fundo, doença de vaso.

ALSP: a única que se manifesta exclusivamente em adultos Leucoencefalopatia com esferoides axonais e glia pigmentada. As entidades definidas patologicamente resultaram ser mutações autossômicas dominantes em CSF1R (receptor do fator 1 estimulador de colônias). Há mutações familiares e de novo.

Ao contrário das outras leucodistrofias, esta se manifesta exclusivamente em adultos, com a maior parte dos casos entre 20 e 50 anos. Clínica: alterações de comportamento, demência, comprometimento motor (parkinsonismo, paraparesia ou tetraparesia, ataxia) e epilepsia.

Imagem: padrão frontal, frequentemente com restrição à difusão nas fases iniciais. Nas fases tardias, acometimento confluente, com focos de restrição que podem persistir. Somam-se cistos pequenos, afilamento do corpo caloso e calcificações.

As calcificações da ALSP têm assinatura: pequenas, simétricas, principalmente adjacentes aos cornos frontais dos ventrículos laterais e na substância branca subcortical parietal, com núcleos da base preservados. TC de cortes finos pode ser útil para detectá-las.

ALSP em fase tardia, mulher de 43 anos

FLAIR axial: acometimento simétrico da substância branca, com hipersinal difuso e cistos (seta).

Difusão axial: áreas de restrição, confirmada no mapa de ADC (coeficiente de difusão aparente).

TC sem contraste: calcificações cerebrais profundas e periventriculares bilaterais.

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 16. Ver artigo

Doença	Gene	O achado que a entrega
VWM vanishing white matter	EIF2B1–5 (genes das cinco subunidades de um fator de iniciação da síntese proteica)	T2 pode mostrar substância branca normal ou hipersinal difuso com alargamento dos ventrículos laterais. Com o tempo, o FLAIR mostra rarefação progressiva e degeneração cística até a substância branca ficar isointensa ao liquor. A substância branca cerebelar é relativamente poupada. No estágio final, a substância branca hemisférica pode ter desaparecido inteiramente, restando as paredes ventriculares e o córtex
CADASIL	NOTCH3 (gene de um receptor das células musculares lisas das pequenas artérias)	A doença hereditária de pequenos vasos mais comum e a maior causa de leucoencefalopatia vascular herdada. Primeiras alterações: lesões redondas ou ovais periventriculares e do centro semioval, geralmente multifocais; depois difusas e simétricas, com cápsula externa e polos temporais. Lacunas de infartos de pequenos vasos e espaços perivasculares distendidos subcorticais, tipicamente nos polos temporais, com sinal de liquor. Pequenos focos de restrição de infartos recentes e micro-hemorragias na susceptibilidade
LCC calcificações e cistos	SNORD118 (gene que não codifica proteína, ativo no nucléolo)	Gene identificado recentemente. É considerada microangiopatia, e, como outras vasculopatias, o acometimento da substância branca pode ser assimétrico. Além da leucoencefalopatia difusa bilateral, calcificações e alterações císticas com efeito de massa. As calcificações tendem a ser grandes e podem estar em qualquer lugar, mas sobretudo nos núcleos da base. Realce pelo gadolínio às vezes
Nasu-Hakola	TREM2 · TYROBP (genes de um receptor da micróglia e da sua proteína adaptadora)	Osteodisplasia lipomembranosa policística com leucoencefalopatia esclerosante. Dor óssea e fraturas entre a 3ª e a 5ª décadas, seguidas de comprometimento cognitivo pré-senil e morte pela 5ª década. Imagem óssea: múltiplas lesões císticas levando a fraturas de punhos e tornozelos. No encéfalo, substância branca inespecífica, atrofia cortical e do corpo caloso, e calcificações dos núcleos da base à TC

Substância branca evanescente (VWM), mulher de 65 anos

T2 axial: hipersinal difuso na substância branca dos centros semiovais.

FLAIR sagital: áreas de hipossinal dentro da alteração de T2, que representam rarefação cística da substância branca.

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 14. Ver artigo

CADASIL em dois pacientes

Homem de 40 anos. FLAIR axial: sequela cavitada de lacuna (seta) e hipersinal confluente, predominantemente periventricular.

Mulher de 47 anos. T2 axial: acometimento dos polos temporais (setas) e pequenos cistos subcorticais (pontas de seta), possivelmente espaços perivasculares alargados; há também lesões com hipersinal no tronco.

Mesma paciente. Imagem ponderada em susceptibilidade: micro-hemorragias como focos de hipossinal nos dois tálamos (setas).

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 15. Ver artigo

LCC, homem de 25 anos (caso cedido por Leonir Terezinha Feltrin, MD)

FLAIR axial: acometimento relativamente simétrico da substância branca.

T1 axial pós-contraste: cisto frontal direito (ponta de seta) e dois focos de realce (setas).

T2* axial: calcificações (pontas de seta) na lesão frontal direita e no tálamo esquerdo.

T2 coronal: o cisto frontal direito (seta) fica mais evidente.

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 17. Ver artigo

Nasu-Hakola, mulher de 34 anos

FLAIR axial: atrofia difusa e leve hipersinal periventricular simétrico.

TC sem contraste: calcificações nos núcleos da base (seta).

Radiografia da mão: pelo menos um cisto em osso do carpo (ponta de seta).

Fonte: Resende LL et al. RadioGraphics 2019;39(1):153–168, Fig. 18. Ver artigo

as duas calcificações não são a mesma calcificação ALSP: pequenas, simétricas, periventriculares anteriores e subcorticais parietais, poupando os núcleos da base.

LCC e Nasu-Hakola: nos núcleos da base; na LCC, tipicamente grandes e podendo estar em qualquer lugar.

Ou seja: onde a calcificação está vale mais do que o fato de ela existir.

cistos de origens diferentes com o mesmo sinal As lesões com sinal de liquor têm causas e mecanismos fisiopatológicos diferentes: cisto verdadeiro na LCC e na ALSP, degeneração cística na VWM, lacuna de infarto e espaço perivascular distendido na CADASIL.

O sinal é o mesmo; o que muda é o que está em volta. Na CADASIL, o que resolve é olhar polo temporal, cápsula externa e a susceptibilidade.

O mapa gene por gene

O algoritmo não existe para fechar diagnóstico por imagem: existe para estreitar a lista e direcionar o teste confirmatório. Esta tabela é o destino de cada caminho.

Doença	Gene ou teste	Herança	Padrão principal
X-ALD	ABCD1 · ácidos graxos de cadeia muito longa no soro	Ligada ao X	Parieto-occipital · frontal
Krabbe	β-galactocerebrosidase	Recessiva	Parieto-occipital · periventricular
Metacromática	ARSA · arilsulfatase A	Recessiva	Frontal · periventricular
Sjögren-Larsson	ALDH3A2	Recessiva	Periventricular
Acidúria L-2-OH-glutárica	L2HGDH · ácido na urina	Recessiva	Subcortical · cerebelo
Alexander	GFAP	Dominante	Tronco · cerebelo
LBSL	DARS2	Recessiva	Tronco · medula · periventricular
CTX	CYP27A1	Recessiva	Cerebelo
FXTAS	FMR1 (pré-mutação)	Ligada ao X	Cerebelo
ADLD	LMNB1 (duplicação)	Dominante	Tronco · cerebelo · medula
ALSP	CSF1R	Dominante	Frontal
VWM	EIF2B1–5	Recessiva	Difuso, com cistos
CADASIL	NOTCH3	Dominante	Periventricular · polo temporal
LCC	SNORD118	Recessiva	Assimétrico, com cistos
Nasu-Hakola	TREM2 · TYROBP	Recessiva	Inespecífico, com atrofia

uma nota de nomenclatura A revisão usa leucoencefalopatia com esferoides axonais e glia pigmentada, o nome patológico. A literatura genética consolidou a sigla ALSP e, mais recentemente, passou a tratar a entidade sob o rótulo do gene: leucoencefalopatia relacionada ao CSF1R. São a mesma doença, e os antigos HDLS (leucoencefalopatia hereditária difusa com esferoides) e POLD (leucodistrofia ortocromática pigmentar) foram unificados aí.

Vale saber os quatro nomes: eles aparecem indistintamente em prova e em laudo antigo.

Pontos de prova: alto rendimento

Definição	Distúrbio geneticamente determinado que afeta primariamente a substância branca do SNC: independe de idade, curso e mecanismo
Os três passos	Simetria → padrão → achado distintivo
Melhores sequências	T2 e FLAIR
Sinal das lesões	Hiper em T2/FLAIR · hipo ou isointensa em T1
Exceção à simetria	Vasculopatia genética: CADASIL, assimétrica nas fases iniciais
Os seis padrões	Parieto-occipital · frontal · periventricular · subcortical · tronco · cerebelo
Padrão menos útil	Periventricular: o mais prevalente, e nem sempre leucodistrofia
Padrão subcortical	Só a acidúria L-2-hidroxiglutárica · poupa a periventricular
Os cinco distintivos	Sinal de LCR · susceptibilidade · realce · espectroscopia · medula
Sequência obrigatória	*T2 ou susceptibilidade em todo paciente** com leucodistrofia
Calcificação × hemorragia	Separar com TC ou com as imagens de fase da susceptibilidade
X-ALD, gene	ABCD1 · ácidos graxos de cadeia muito longa no soro
Adrenomieloneuropatia	A mais comum no adulto · atrofia medular torácica com encéfalo normal
X-ALD cerebral	RM semelhante à da criança · medula normal · 80% dos homens têm alteração
Realce na X-ALD	Na borda da lesão · prediz atividade e progressão
X-ALD frontal	15% das crianças · parieto-occipital + frontal = rapidamente progressiva
Krabbe	β-galactocerebrosidase · até a 5ª década · polineuropatia em até 60%
Krabbe, pegadinha	A RM pode ser normal mesmo com sintoma neurológico
Metacromática	ARSA · adultos são 20% · colecistite por sulfatídeo na vesícula
Metacromática, imagem	Confluente e simétrica · poupa fibras U · predomínio frontal
Sjögren-Larsson	ALDH3A2 · ictiose congênita · pico de lipídio a 1,3 ppm
Acidúria L-2-OH-glutárica	L2HGDH · ácido na urina é diagnóstico · globo pálido e denteado
Alexander	GFAP · bulbo atrófico até a cervical alta · mioclonia palatal
Alexander, cognição	Normal: a disfunção é bulbar, piramidal e cerebelar
Biópsia na Alexander	Não é mais necessária: o teste molecular é diagnóstico
LBSL	DARS2 · trato mesencefálico do trigêmeo · lemnisco medial · piramidal inteiro
CTX	CYP27A1 · xantoma tendíneo · catarata precoce · tratável
CTX, imagem	Substância branca cerebelar é o achado mais precoce · denteado alto ou baixo
CTX, espectroscopia	Lactato e lipídio altos, NAA baixo · possível biomarcador de tratamento
FXTAS	Pré-mutação do FMR1 · pedúnculos cerebelares médios, mas nem sempre presente
ADLD	Duplicação do LMNB1 · disfunção autonômica · 4ª a 5ª década
ADLD, achado precoce	Tratos corticoespinhais sob o córtex motor: visível em assintomáticos
ALSP	CSF1R · exclusivamente adultos, 20 a 50 anos · frontal com restrição
Calcificação da ALSP	Pequena, simétrica, periventricular anterior · poupa núcleos da base
VWM	EIF2B1–5 · rarefação até ficar isointensa ao liquor · poupa relativamente o cerebelo
CADASIL, cronologia	Enxaqueca aos 30 · isquemia no fim dos 40 · RM precede em 10 a 15 anos
CADASIL, topografia	Polo temporal · cápsula externa · lacunas · micro-hemorragias
LCC	SNORD118 · microangiopatia · assimétrica · calcificação grande · cisto com efeito de massa
Nasu-Hakola	TREM2/TYROBP · fratura de punho e tornozelo · calcificação dos núcleos da base

Armadilhas e erros comuns

Erros do passo 1 e 2

Excluir leucodistrofia porque o acometimento é assimétrico: CADASIL e LCC podem ser assimétricas
Tentar fechar diagnóstico com padrão periventricular isolado
Achar que uma doença só pode ter um padrão, ou que um paciente só terá um ao longo do curso
Escolher entre X-ALD e Krabbe pela topografia parieto-occipital: as duas fazem esplênio e trato corticoespinhal

Erros do passo 3

Não pedir T2* ou susceptibilidade: a revisão manda fazer em todo paciente
Chamar de hemorragia o que é calcificação, sem TC nem imagem de fase
Tratar pico anormal à espectroscopia como diagnóstico: ele é ancilar e inespecífico
Ignorar a medula num protocolo de leucodistrofia: ela separa ADLD, Alexander e LBSL
Confundir as calcificações: ALSP poupa os núcleos da base; LCC e Nasu-Hakola vão justamente neles

Erros de leitura clínica

Ver só atrofia medular torácica na X-ALD e laudar como exame normal ou inespecífico
Excluir Krabbe porque a RM está normal
Não perguntar por ictiose (Sjögren-Larsson), xantoma e catarata (CTX), fratura de punho (Nasu-Hakola)
Deixar de sugerir CTX por ser rara: é tratável, e isso muda o desfecho
Esquecer que ALSP só existe em adulto e que epilepsia faz parte do quadro

Questões

uma passada rápida no que o caderno cobraQuestão 1 / 6

Questão 1

Homem de 47 anos com declínio cognitivo e história de enxaqueca desde os 30 anos. O FLAIR mostra lesões multifocais e assimétricas na substância branca periventricular e no centro semioval, e há pequenos cistos subcorticais nos polos temporais. O residente descarta leucodistrofia por não haver simetria. Qual a avaliação correta?

O passo 1 do algoritmo é reconhecer acometimento simétrico, mas a própria revisão nomeia a exceção: as vasculopatias geneticamente definidas, e a CADASIL em primeiro lugar, em que as alterações de sinal podem ser multifocais e assimétricas em vez de simétricas, especialmente nas fases iniciais da doença. A leucoencefalopatia com calcificações e cistos (LCC) é a outra, pelo mesmo motivo: também é microangiopatia.

E o enunciado traz a assinatura da CADASIL inteira: enxaqueca com início por volta dos 30 anos (a idade média descrita), eventos isquêmicos no fim dos 40, e polos temporais acometidos. Some a cápsula externa, as lacunas com sinal de liquor e os espaços perivasculares distendidos subcorticais dos polos temporais.

O que resgata o caso é o passo 3: essas doenças trazem outros achados distintivos. Aqui, a sequência de susceptibilidade mostraria micro-hemorragias (marcador de vasculopatia) e é por isso que a revisão manda fazê-la em todo paciente com leucodistrofia.

Vale ainda lembrar que a RM na CADASIL precede os sintomas em 10 a 15 anos.

↑revisar esta parte do caderno · Passo 1: a simetria

Questão 2

Homem de 38 anos com paraparesia espástica lentamente progressiva, distúrbio sensitivo e disfunção vesical. A RM do encéfalo é normal; a da coluna mostra atrofia medular torácica. Qual a interpretação?

Este padrão pode ser laudado como “exame normal” por engano. A X-ALD tem, no adulto, três formas, e a mais comum é a adrenomieloneuropatia “pura”: paraparesia espástica lentamente progressiva, distúrbios sensitivos e disfunção vesical, com atrofia medular principalmente do segmento torácico e o encéfalo sem anormalidades.

As outras duas: a forma cerebral, menos frequente no adulto, com quadro psiquiátrico seguido de demência, ataxia e crises; nela a RM do encéfalo lembra a da criança com ALD e a medula não tem alterações; e as formas intermediárias, com encéfalo e medula.

O gene é o ABCD1, de um transportador da membrana peroxissomal, e a marca bioquímica é a elevação sérica dos ácidos graxos de cadeia muito longa, que se acumulam também no tecido neural e na suprarrenal.

As alternativas do tronco não se sustentam: na LBSL o acometimento piramidal é seletivo em toda a extensão e vem acompanhado de tronco (trato mesencefálico do trigêmeo, lemnisco medial); e na Alexander a atrofia parte do bulbo em direção à medula cervical alta, não do segmento torácico, com encéfalo alterado.

↑revisar esta parte do caderno · Parieto-occipital e frontal

Questão 3

Mulher de 29 anos com ictiose desde o nascimento, diplegia espástica e distúrbio de fala. RM: hipersinal em T2/FLAIR periventricular frontal, no centro semioval e no corpo caloso. Espectroscopia com pico a 1,3 ppm. Qual o diagnóstico?

A ictiose congênita é o que fecha o caso. A síndrome de Sjögren-Larsson é autossômica recessiva, causada por mutações inativadoras em ALDH3A2, que codifica a aldeído desidrogenase graxa (FALDH), com metabolismo anormal de aldeídos e álcoois alifáticos de cadeia longa. O quadro clínico soma diplegia ou tetraplegia espástica, demência, distúrbio de fala e a ictiose.

A imagem bate: hipersinal difuso da substância branca em T2/FLAIR, principalmente periventricular dos lobos frontais, no centro semioval e no corpo caloso.

E a espectroscopia fecha: picos de lipídio, especialmente a 1,3 ppm, com NAA relativamente preservado e elevação de creatina, colina e mio-inositol.

A CTX também é doença de depósito lipídico e também dá pico de lipídio, mas o dela vem com lactato aumentado e NAA diminuído, principalmente no cerebelo, e a clínica é outra: xantoma tendíneo, catarata precoce e diarreia. A metacromática traria colecistite como complicação não neurológica, não ictiose; a acidúria L-2-hidroxiglutárica tem padrão subcortical com poupança periventricular e ácido aumentado na urina.

Uma ressalva do próprio artigo: picos anormais são relativamente inespecíficos na maior parte das vezes, e valem como achado ancilar dentro de um cenário, e este cenário tem ictiose.

↑revisar esta parte do caderno · Periventricular e subcortical

Questão 4

Homem de 41 anos com disfagia, disartria e disfonia progressivas, ataxia e cognição preservada. O exame neurológico mostra mioclonia palatal. RM: atrofia do bulbo com alteração de sinal, estendendo-se à medula cervical alta, alteração dos pedúnculos cerebelares médios e focos de realce. Qual o diagnóstico e a conduta confirmatória?

Três elementos do enunciado apontam para a doença de Alexander do adulto, e os três são da revisão.

Clínica: disfunção bulbar lentamente progressiva (disfagia, disartria, disfonia), sinais piramidais e ataxia, com função cognitiva e intelectual normais. E a mioclonia palatal, quando presente, é sugestiva do diagnóstico.

Imagem: a apresentação no adulto difere substancialmente da forma de início precoce. A marca registrada é alteração de sinal com atrofia, leve a grave, do bulbo, estendendo-se caudalmente à medula cervical alta. Alterações do pedúnculo cerebelar médio também ocorrem, e pode haver realce em placas: a Alexander é uma das três doenças da caixa "realce" do passo 3, ao lado de X-ALD e LCC.

Confirmação: mutação autossômica dominante no gene da GFAP, em geral de novo, mas podendo ser hereditária nos casos de início adulto. A patologia é o acúmulo difuso de fibras de Rosenthal no citoplasma dos astrócitos, e o ponto que a alternativa registra: o teste molecular é diagnóstico, e a biópsia cerebral não é mais necessária.

A LBSL divide com ela o tronco, mas sua assinatura é o trato mesencefálico do trigêmeo com lemnisco medial e piramidal; a ADLD tem disfunção autonômica e atrofia de tronco e medula; o FXTAS é dos pedúnculos cerebelares médios com tremor.

↑revisar esta parte do caderno · Tronco e cerebelo

Questão 5

Que conduta de protocolo a revisão determina para todo paciente que se apresenta com leucodistrofia, e por quê?

A recomendação é categórica no texto: uma sequência T2* ou de susceptibilidade deve ser realizada em todo paciente que se apresenta com leucodistrofia, porque a micro-hemorragia é bom marcador de vasculopatia e pode ser a pista para diagnosticar vasculopatias herdadas como a CADASIL.

É também o passo que resolve o problema do passo 1: a vasculopatia genética é justamente a que escapa da regra da simetria, e é a susceptibilidade que a denuncia.

As alterações de susceptibilidade cobrem duas coisas (calcificação e hemorragia), e para separá-las a revisão indica a TC ou as imagens de fase processadas da própria susceptibilidade. A TC entra portanto como ferramenta de desempate, não como exame de rotina; a TC de cortes finos é citada especificamente para detectar as calcificações pequenas da ALSP.

As outras têm papel, mas nenhuma é obrigatória: a espectroscopia dá achados relativamente inespecíficos na maior parte das vezes; a difusão é útil sobretudo na ALSP e na CADASIL; e o realce, embora prediga atividade e progressão na X-ALD, só aparece em três doenças da revisão.

↑revisar esta parte do caderno · Passo 3: os cinco achados distintivos

Questão 6

Mulher de 44 anos com alterações de comportamento, parkinsonismo e epilepsia. RM: padrão frontal com focos de restrição à difusão, cistos pequenos e afilamento do corpo caloso. TC: calcificações pequenas e simétricas adjacentes aos cornos frontais e na substância branca subcortical parietal, com núcleos da base preservados. Qual o diagnóstico?

A distribuição da calcificação decide. Na ALSP, elas são pequenas, simétricas e principalmente adjacentes aos cornos frontais dos ventrículos laterais e na substância branca subcortical parietal, com os núcleos da base preservados: a TC de cortes finos pode ser útil para detectá-las.

Todo o resto do enunciado é da mesma doença: padrão frontal, frequentemente com restrição à difusão nas fases iniciais e focos que podem persistir nas tardias, cistos pequenos e afilamento do corpo caloso. E a clínica: alterações de comportamento, demência, comprometimento motor (parkinsonismo, paraparesia ou tetraparesia, ataxia) e epilepsia.

Um detalhe vale a questão inteira: ao contrário das outras leucodistrofias, a ALSP se manifesta exclusivamente em adultos, a maioria dos casos entre 20 e 50 anos. As mutações em CSF1R são autossômicas dominantes, familiares ou de novo.

As duas que também calcificam vão ao lugar oposto: na LCC as calcificações tendem a ser grandes, podem estar em qualquer lugar mas sobretudo nos núcleos da base, acompanham cistos com efeito de massa e o acometimento pode ser assimétrico (é microangiopatia); na Nasu-Hakola, a calcificação é dos núcleos da base e o que denuncia está no esqueleto (fraturas de punho e tornozelo por lesões císticas, entre a 3ª e a 5ª décadas).

↑revisar esta parte do caderno · Cistos, calcificação e micro-hemorragia

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Fonte: Resende LL, de Paiva ARB, Kok F, Leite CdC, Lucato LT. Adult Leukodystrophies: A Step-by-Step Diagnostic Approach. RadioGraphics. 2019;39(1):153–168. doi:10.1148/rg.2019180081

Artigo de 16 páginas, do Instituto de Radiologia do Hospital das Clínicas da FMUSP e da Unidade de Neurogenética do HC-USP. O algoritmo em três passos é adaptado pelos autores do modelo de Schiffmann e van der Knaap para doenças da substância branca em geral; os seis padrões (Figura 2) e os cinco achados distintivos (Figura 13) foram transcritos integralmente. Genes, enzimas, limiares e a clínica de cada doença vêm do texto corrido.

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Os diagramas são próprios; nenhuma figura foi reproduzida do artigo.